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AG Molekulare Schmerzforschung - Überblick

Molekulare Grundlagen der Schmerzentstehung und periphere Mechanismen der Analgesie
Trotz aller Fortschritte in der Therapie bleiben akute und chronische Schmerzen wesentliche Herausforderungen des ärztlichen Handelns. Selbst bei optimierter Therapie kann bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten keine suffiziente Schmerztherapie erreicht werden, oder es treten therapielimitierende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf. Durch ein besseres Verständnis der Schmerzentstehung sollen innovative Therapiestrategien mit neuen Wirkstoffe bzw. Applikationswegen außerhalb des zentralen Nervensystems entwickelt werden. Hierdurch könnte die Therapie akuter und chronischer Schmerzen verbessert und unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Dosisreduktion und fehlende zentralnervöse Wirkungen reduziert werden.

Neueste eigene Ergebnisse
Ein selektives Targeting von sensorischen oder nozizeptiven Neuronen im peripheren Nerven ist nach wie vor klinisch gesehen eine große Herausforderung. Die Wirkung von vielversprechenden Analgetika wird häufig durch das Perineurium, welches eine von Tight Junction gebildete Diffusionsbarriere darstellt, behindert. In unserer Arbeit an Ratten haben wir mehrere Wirkstoffvermittler identifiziert, die am N. ischiadicus zusammen mit Analgetika injizieren, um vorübergehend diese Barriere für Analgetika zu öffnen.

Rekombinanter Gewebeplasminogen Aktivator (rtPA) bindet an den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-related protein-1 (LRP-1) (Abb.1) (Yang et al., 2016). Es kommt zur Phosphorylierung von ERK1/2 und einer Herunterregulation des Barriere-bildenden Tight Junction Protein Claudin-1. Dies ermöglicht eine antinozizeptive Wirkung des hydrophilen Opioid-Peptids (DAMGO) oder des selektiven Natriumkanal (NaV1.7)-Blocker (ProToxin-II) ohne motorische Einschränkungen. Opioidrezeptoren werden nämlich nicht nur im Gehirn (z.B: Amygdala), sondern auch im Axon in der Membran exprimiert (Abb. 2) , Ebenso führt rtPA zu einer Heraufregulation von der microRNA (miR)-183. MicroRNA (MiRNA oder MiR) sind kurz, stark konservierten, nicht-kodierende RNAs, welche eine wichtige Rolle in der komplexen Netzwerk der Genregulation, insbesondere Gensilencing spielen. MiRNAs regulieren die Genexpression ist sehr spezifisch auf die posttranskriptionaler Ebene. Auch die Applikation von miR-183-5p öffnet die Barriere, indem es Claudin-1 herunterreguliert, so das DAMGO zur Anhebung von nozizeptiven Schwellen führt.

Signalweg zur Regulation der Barriere im Perineurium
Abb 1: Signalweg zur Regulation der Barriere im Perineurium. Schmerzen werden in der Peripherie wird über Nozizeptoren (gelb, Schmerzfasern, periphere sensorische Neuronen) zum Rückenmark übertragen. Peripheren Nerven werden vom Perineurium, welches aus perineuralen Zellen (orange) besteht, umgeben und isolieren den Nerven von der Umgebung. Perineurale Gabe von rtPA oder inaktiver rtPA (rtPAi) bindet an LRP-1. Die Aktivierung des LRP-1 bewirkt die Phosphorylierung von ERK, was schließlich Claudin-1 im Perineurium vermindert und die perineurale Barriere öffnet. Dadurch können Natrium-Kanal-Blocker oder Opioide die Barriere passieren, an ihre Rezeptoren auf Nozizeptoren binden und die Übertragung von schmerzhaften Signalen von der Peripherie zum Rückenmark verhindern (Yang et al., 2016).
Abb. 2
Abb 2: Mu Opioidrezeptor (MOP) Expression in peripheren Nerven in Mäusen mit MOPmcherry. (a) Immunolabeling in der Amygdala, Lamina I/II des spinalen Hinter-horns und in Hinterwurzelganglienneuronen. (Skala 100 µm). (b) Längsschnitt des MOP-Mcherry Knock-in Ischiasnerv mit Ko-labeling von MOP-Mcherry (rot) mit CGRP (grün) (Skala 20 µm). (c) Western Blots aus Gewebe von MOP-Mcherry Mäusen bestätigen MOP-Mcherry (80 kDa) Lokalisation im Gehirn (B), Rückenmark (SC), Hin-terwurzelganglion (DRG) und Ischiasnerv (SN) relativ zu -Actin (42 kDa).

Mit unseren Ergebnissen haben wir die Bedeutung der Funktion und Regulation von Claudin-1 im Perineurium als wichtigster Dichtemittel herausgearbeitet. Der Signalweg eröffnet ver-schiedene Angriffspunkte wie hpyertone Kochsalzlösung, Metalloproteinase-9-PEX, Claudin-1 siRNA (Hackel et al., 2012) oder Claudin-1 Peptide (C1C2) (Sauer et al., 2014), um das Perineurium gezielt zu öffnen. Dies bietet einen innovativen Ansatz, um Arzneimittelabgabe zu erleichtern oder möglicherweise unter pathologischen Bedingungen wie neuropathischen Schmerzen die gestörte Barriere wieder zu verschließen.

Aktuell werden folgende Projekte untersucht

PERIPHERE NERVENBARRIERE: ROLLE BEI WIRKSTOFFTRANSPORT UND NEUROPATHIEN

Else-Kröner-Fresenius-Stiftung

Else-Kröner-Fresenius-Stiftung
Projekt A-257: Regulation der Blut-Nerven-Barriere – neue Therapieoptionen für neu-ropathische Schmerzen

Die Mechanismen von Barriereöffnung und -schließung sollen durch perineurale Applikation von Gewebeplasminogen-Aktivator (tPA) als Modellsubstanz aufgeklärt werden. rtPA bindet an LRP-1 und öffnete die Schranke für fünf Tage, so dass sowohl eine kontrollierte Öffnung also auch Barriereabdichtung  über Signalwege und Transkriptionsfaktoren erforscht werden können. Bei der Neuropathie (Chronic Constriction Injury (CCI)) wird ebenfalls die Nerven-barriere untersucht. Wir postulieren, dass die Barriere wichtig für die Pathophysiologie ist.

EU: HEALTH.2013.2.2.1-5: Understanding and controlling pain. FP7-HEALTH-2013-INNOVATION-1
Sprecher: M. Kress, Universität Innsbruck, Österreich
„Non-coding RNAs in neurogenic and neuropathic pain mechanisms and their applica-tion for risk assessment, patient stratification and personalised pain medicine“

In unserem neuen Verbundprojekt (FP7-HEALTH-2013-INNOVATION-1, ncRNAPain) werden Nervenbarrieren und mögliche Biomarker der nozizeptiven Genregulation unter pathophysiologischen Bedingungen untersucht. miRNAs sind kleine nicht-kodierende RNAs, die die Genexpression steuern. In Zusammenarbeit mit weiteren europäischen Grundla-geninstituten, Kliniken und Kooperationspartnern aus der Industrie sollen Biomarker der diabetischen Polyneuropathie und des Komplexes Regionales Schmerzsyndroms (CRPS) in klinischen und präklinischen Modellen charakterisiert und therapeutische Targets der Schmerzchronifizierung identifiziert werden.

  • Seventh Framework Programme
Promotionskolleg des Ev. Studienwerkes Villigst „DoloRes“

Promotionskolleg des Ev. Studienwerkes Villigst „DoloRes“
Dieser Promotionsschwerpunkt verfolgt als erstes wichtiges Forschungsziel, durch experimentelle medizinische und psychologische Untersuchungen an Gesunden und Patienten sowie in präklinischen Tiermodellen, neue Erkenntnisse über kognitive und neurobiologische Resilienzfaktoren zu gewinnen, die die Entstehung von Schmerzerkrankungen verhindern können und damit zum Erhalt der Gesundheit beitragen. In diesem Projekt werden wir die Wechselwirkung zwischen verschiedenen Arten von Schmerz und der Expression von mu Opioid Rezeptoren (MOP) auf den peripheren Schmerzrezeptoren sowie in Rückenmark untersuchen sowie deren Regulation durch microRNAs.

IZKF Würzburg

PERIPHERE MECHNANISMEN DES ENTZÜNDUNGSSCHMERZES

Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung
Teilprojekt N-261 „Transient receptor potential channels (TRPA1 und TRPV1): Oxidierte Phospholipide und Mechanismen beim Entzündungsschmerz“
Ausgehend von diesen Beobachtungen werden in Zusammenarbeit mit dem Institut für Neurobiologie (PD Dr. R. Blum) derzeit neuartige Lipidmediatoren als Auslöser der Hyperalgesie unter Entzündungsbedingungen charakterisiert. Weiterhin erforschen wir gemeinsam die Schmerzchronifizierung und neuronale Plastizität von peripheren Nerven über spannungsgesteuerte Natriumkanäle. Mittels HPLC und MALDI-TOF wird in Kooperation mit dem Institut für Biophysik in Leipzig (PD Dr. Schiller) die Bildung dieser Lipidmediatoren unter Entzündungsbedingungen quantifiziert.

Infiltration von Makrophagen
Abb: Infiltration von Makrophagen (ED1/CD68+) und Produktion von reaktivem Sauerstoff (HNE) nach intraplantarer Injektion von dem Chemokin CCL2 (aus Pflü-cke D et al. J Pain 2013)